DNA损伤和损伤修复培训课件.ppt

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第十一章 DNA损伤反应,1,第十一章 DNA损伤反应 1,自发突变诱发突变化学物质和射线.损伤的DNA在其复制或分离前得到修复,因此基因序列上的改变极少会传递到子细胞中.细胞内存在感应蛋白,能够对基因组进行扫描,探测DNA的损伤,招募特定,

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1、,第一节 DNA损伤,第二节 DNA损伤修复,第三节 DNA损伤及其修复的意义,第一节 DNA损伤第二节 DNA损伤修复第三节 DNA,重点难点,直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修复等DNA损伤修复途径。,不仅DNA损伤，DNA损伤修复障碍同样与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生密切关联,1）DNA损伤的类型；2）究竟有哪些因素可引发DNA损伤；3）体外因素是通过体内因素引发DNA损伤的。,重点难点熟悉了解掌握直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修,DNA损伤,第一节,DNA损伤第一节,一.多种因素通过不同机制导致DNA损伤,二.DNA损伤有多种类型,一.多种因素通过不同机制导致

2、DNA损伤二.DNA损伤有多,一.多种因素通过不同机制导致DNA损伤,一.多种因素通过不同机制导致DNA损伤,DNA损伤的定义各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNA damage）,DNA损伤的定义,DNA损伤诱发因素体内因素体外因素DNA短重复序列（复制打滑,物理和化学因素引发DNA的损伤,X,物理和化学因素X,低波长紫外线照射致使胸腺嘧啶二聚体形成,低波长紫外线照射致使胸腺嘧啶二聚体形成,二.DNA损伤有多种类型,二.DNA损伤有多种类型,DNA损伤的类型,碱基损伤,DNA断裂,DNA交联,碱基错配,糖基破坏,DNA损伤的类型碱基损伤DNA断裂DNA交联碱基错配

3、糖基破坏,碱基损伤,化学毒性分子通过对碱基的某些基团进行修饰，改变碱基的理化性质，破坏碱基的结构。比如，亚硝酸等可导致碱基脱氨；在羟自由基的攻击下，嘧啶碱基易发生加成、抽氢等反应，导致碱基环破裂；具有氧化活性的物质可造成DNA中嘌呤或嘧啶碱基的氧化修饰，形成8-羟基脱氧鸟苷或6-甲基尿嘧啶等氧化代谢产物。,碱基损伤化学毒性分子通过对碱基的某些基团进行修饰，改变碱基的,脱氧鸟苷的氧化,脱氧鸟苷的氧化,糖基破坏,DNA分子中的戊糖基的碳原子和羟基上的氢可能与自由基反应，由此戊糖基的正常结构被破坏。,糖基破坏DNA分子中的戊糖基的碳原子和羟基上的氢可能与自由基,碱基错配,碱基类似物的掺入、碱基修饰剂

4、的作用可改变碱基的性质，导致DNA序列中的错误配对。在正常的DNA复制过程中，存在着一定比例的自发的碱基错配发生，最常见的是组成RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到DNA分子中。,碱基错配碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质，,DNA断裂,DNA断裂包括DNA单链断裂和DNA双链断裂。DNA链断裂是电离辐射致DNA损伤的主要形式。某些化学毒剂也可导致DNA链断裂。碱基损伤和戊糖基破坏均是引起DNA断裂的原因。,DNA断裂DNA断裂包括DNA单链断裂和DNA双链断裂。,DNA交联,DNA损伤中有多种DNA交联形式。DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称为DNA链内交联（DNA

5、 intrastrand cross-linking）。低波长紫外线照射后形成的嘧啶二聚体就是DNA链内交联的最典型的例子。DNA分子一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合，称为链间交联（DNA interstrand cross-linking）。DNA分子还可与蛋白质以共价键结合，称为DNA-蛋白质交联（DNA protein cross-linking）。,DNA交联DNA损伤中有多种DNA交联形式。,DNA损伤修复,第二节,DNA损伤修复第二节,一.直接修复,二.切除修复,一.重组修复,二.跨越损伤修复,一.直接修复二.切除修复一.重组修复二.跨越损伤修复,400nm光子次甲四氢

6、叶酸FADH2T-TT+T,嘧啶二聚体的直接修复,400nm光子嘧啶二聚体的直接修复,甲基化碱基的直接修复,突变的结果,DNA复制,DNA复制,6-O-甲基鸟嘌呤,修复的结果,带有活性SH基团的甲基转移酶结合在甲基化的碱基部位,甲基转移酶将甲基结合在自身SH上，完成修复,甲基化后失活的甲基转移酶,甲基化碱基的直接修复突变的结果DNA复制DNA复制6-O-甲,DNA连接酶,5 3,5 3,单链断裂切口的直接修复,DNA连接酶5,二.切除修复,二.切除修复,碱基切除修复DNA糖苷酶特异性识别并水解受损碱基，产生AP位,AP位点的形成机制,AP位点的形成,核苷酸切除修复,核苷酸切除修复,着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）,Autosomal recessive,着色性干皮病相关基因，XPA、XPC、XPD、XPF和XPG编码蛋白参与核苷酸切除修复系统。,着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，X,人类XP相关的DNA损伤核苷酸切除修复系统缺陷基因,基因名称基因定位编码蛋白大小aa编码蛋白定位编码蛋白的主要功,转录偶联修复核苷酸切除修复不仅能够修